વ્યસ્થ-અવસ્થામાં થતો ડાયાબિટીસ (adult-onset diabetes) તણાવની (stress) એક વિશેષ પેદાશ છે. આ સમસ્યાનો સામનો આપણા પરદાદા કે એમના દાદાએ કદી નહિ કર્યો હોય. જોકે આ પ્રકાર નો ડાયાબિટીસ, રોજીંદા જીવનમાં ખુબ સામાન્ય રીતે જોવા મળે છે, ખાસ કરીને બેઠાડું જીવનશૈલી વાળા અથવા જરૂર કરતા વધારે વજન ધરાવતા વ્યક્તિઓ સાથે સંકળાયેલ હોય છે. વિશ્વ સ્વાસ્થ્ય સંગઠન (World Health Organization – WHO) ના અંદાજ પ્રમાણે એક સમયે નજીવો ગણાતો આ રોગ, આવનારા દશકોમાં માનવજાત માટે એક ગંભીર સમસ્યા બનીને રહી જશે.
પાચન અને મેટાબોલીસ્મ (metabolism) એ શારીરિક પ્રક્રિયા છે જેના દ્વારા શરીરના સંતુલન માટે તમારા ખોરાકને કોઈ જરૂરી રૂપમાં પરિવર્તિત કરવામાં આવે છે. સામાન્ય રીતે, તમારા ખોરાકમાં ત્રણ પ્રકારના રસાયણિક તત્વો હોય છે – શર્કરા (carbohydrates), પ્રોટીન (proteins), અને ચરબી (fat). શરીરનું પાચનતંત્ર રોજ આ પ્રોટીન (proteins) ને અમીનો-એસીડ (amino-acids) માં, વિવિધ શર્કરાને (complex carbohydrates) ગ્લુકોસમાં (simple sugars), ચરબીયુક્ત ખોરાક (fat) ને ફેટી-એસીડ (fatty acids) અને ગ્લીસેરોલ (glycerol)માં વિખંદન/પરિવર્તન કરે છે, જેથી વિવિધ અંગમાં રહેતા કોશો તેમનો ઉપયોગ વૃદ્ધિ અને યોગ્ય કાર્ય માટે કરી શકે.
જયારે તમે જરૂર કરતા વધારે આહાર કરો, ત્યારે આ બધીજ પ્રક્રિયા વિરુધ દિશામાં ચાલે છે અને તે પદાર્થોનો શરીરમાં સંગ્રહ થતો હોય છે. પાચનને લગતી આ પ્રક્રિયાઓ નું સંચાલન કેવી રીતે થાય? તેના માટે ઇન્સુલીન (insulin) નામ નો એક હોર્મોન (hormone) જવાબદાર છે, જેને આપડે ખુબ સારી રીતે ઓળખીએ છીએ. લોહીમાં જયારે પોષક તત્વોનું સ્તર સામાન્ય કરતા વધારે થાય ત્યારે શરીરમાં ઇન્સુલીનનો સ્ત્રાવ વધે છે, જે વિવિધ અંગોને પોષક તત્વોના સંગ્રહ માટે આદેશ રૂપી માહિતી આપે છે. પણ જો પાચનના સમયે તમે કોઈ તણાવ અનુભવો, તો શરીર જાણે છે કે લોહીમાં હાજર પોષક તત્વો નો સંગ્રહ નહિ પણ ઉપયોગ વધારે જરૂરી બની જાય છે. ઉપરાંત સંગ્રહિત પોષક તત્વોને પણ શરીરના ઉપયોગ માટે ઉપલબ્ધ કરવામાં આવે છે. તણાવ દરમ્યાન શરીરમાં ગ્લુકો-કોર્ટીકોઈડ (glucocorticoids) અને એપીનેફ્રીન (epinephrine અથવા adrenaline) જેવા હોર્મોન્સનો પણ સ્ત્રાવ શરુ થાય છે. પોષક તત્વો નો સંગ્રહ રોક્વા માટે ઇન્સુલીન (insulin) નો સ્ત્રાવ પણ અટકાવવામાં આવે છે. ટૂંકા સમય માટે પાચનને લગતી પ્રક્રિયામાં રોક લગાવવી યોગ્ય હોઈ શકે, પણ નિયમિતપણે અને લાંબાગાળા માટે તણાવને કારણે થતી અડચણ તંદુરસ્તીને નુકસાન પહોચાડે છે, જેમાં ખોરાકના સંગ્રહ અને ઉપયોગ ની પ્રક્રિયા ધીરા ધીરા નબળી પડતી જાય છે.
પાચન ઉપરાંત અને તેને લગતી બીજી મહત્વની સમસ્યા છે ડાયાબિટીસ (diabetes). જો તમે બાળપણથી (type-1 juvenile diabetes) જ ડાયાબિટીસ નો સામનો કરતા હો, તો તણાવને કારણે તમારી પરિસ્થિતિ સમય જતા વધારે ગંભીર બની શકે છે. કારણકે જયારે જયારે તમે તણાવ અનુભવશો ત્યારે તમારા શરીરમાં ખુબ વધારે પ્રમાણમાં શર્કરાનું વિતરણ થશે અને તણાવ ના અંતે ફરી પાછો તે શર્કરાનો સંગ્રહ થશે – અને ડાયાબિટીસના એક દર્દી તરીકે તમે લોહીમાં શર્કરાનું પ્રમાણ યોગ્ય સ્તરે જાળવવા ને બદલે એક નહિ કરવાનું કામ કરશો. તેથીજ લાંબા સમય નો તણાવ ડાયાબિટીસના દર્દી માટે હાનીકારક સાબિત થઇ શકે છે. વ્યસ્થ-અવસ્થામાં થતો ડાયાબિટીસ (type-2, adult-onset diabetes) હાલના સમય અને જીવનશૈલીની એક વિશેષ દેન છે. અહિયાં સમસ્યા ઓછા ઇન્સુલીનની (insulin) નહિ પણ જરૂર કરતા વધારે થતા આહારની છે. સીધી ભાષામાં આપડે એક નવી જ રીતે ઘડપણ તરફ વધી રહ્યા છીએ, જેમાં આપડું વજન વધશે, આપડે એક બેઠાડું જીવનશૈલી અપનાવીશું, અને આપડા લોહીમાં જરૂર કરતા વધારે પ્રમાણમાં પોષક તત્વો ની હાજરી રેહશે. અને આપડું શરીર ઇન્સુલીનની (insulin – જે વિવિધ અંગોને પોષક તત્વોના સંગ્રહ માટે આદેશ રૂપી માહિતી આપે છે) સામે અસંવેદનશીલ થતું જશે. આપડું મગજ બધાજ અંગો ને સંદેશો આપશે કે “ઇન્સુલીનની (insulin) કોઈ વાત ના સંભાળતા, એના થી કોઈ ફેર નથી પડવાનો”.
ઇન્સુલીન સામેની આ અસંવેદનશીલતા આપણા લોહીમાં શર્કરાનું પ્રમાણ વધવા દેશે (hyperglycemia), જેની આડઅસર રૂપે આપણને હૃદયના રોગ અથવા હુમલાની શક્યતાઓ વધી શકે છે. શરીરની બધીજ પ્રક્રિયાઓ કેવી રીતે એકબીજા સાથે ગૂંથાયેલી હોય છે અને એકબીજાને તંદુરસ્તી અથવા રોગ તરફ લઇ જાય છે તેનું અહી આપડે એક સારું ઉદાહરણ જોઈ શકીએ છીએ.
નોબેલ પારિતોષિક મેળવનાર અને નાઝી કોન્સન્ટ્રેશન-કેમ્પ ના ભોગ બનેલ એલી વિઝ્લ (Elie Wiesel) કહે છે કે પ્રેમ થી વિરોધી વર્તન નફરત નહિ પણ ઉદાસીનતા કે તટસ્થતા છે. આ વાત શારીરિક રીતે સાચે એટલે છે કારણ કે અતિશય પ્રેમ કે નફરત દેખાડનાર વ્યક્તિમાં રહેલ સ્વસંચાલિત ચેતા તંત્ર (sympathetic nervous system) ખુબજ સરખી પ્રક્રિયા માંથી પસાર થતું હોય છે.
સંકટ સમયે કે તણાવની હાજરી માં સોથી વધારે સક્રિય અંગ તમારું હૃદય હોય છે. સામાન્ય રીતે આ પ્રકારનો ઘટનાક્રમ જોવા મળે છે: પહેલા તમારા શરીરમાં ગ્લુકો-કોર્ટીકોઈડ (glucocorticoids) અને એપીનેફ્રીન (epinephrine અથવા adrenaline) જેવા હોર્મોન્સનો સ્ત્રાવ શરુ થાય છે. આથી તમારૂ શરીર sympathetic nervous systemના કાબુ માં હશે, અને તે દરમ્યાન parasympathetic nervous system નિષ્ક્રિય બનશે. તમારા હૃદયના ધબકાર વધશે, બ્લડ-પ્રેશર વધશે, શરીરમાં લોહી દ્વારા શર્કરા અને ઓક્સીજનનું પરીબ્રહમણ વધશે. સંકટ સમયે આ પ્રતિભાવ યોગ્ય છે કારણકે તમારા શરીરના સ્નાયુઓ, ફેફસા વગેરે જેવા અંગોને પ્રાથમિક કાર્ય કરવાનું છે, અને તમારા પેટ કે પ્રજનન અંગો ને આ સમયે નીશ્ક્રિયા રહેવાનું છે.
પણ આ પ્રતિભાવ જો નિયમિતપણે અને તણાવની ગેરહાજરીમાં પણ જો આપડે દર્શાવીએ તો તે આપડો જીવ બચાવવાને બદલે આપણને હાયપરટેન્શન (hypertension) આપી શકે છે. જો તમારું હૃદય લાંબા સમય શુધી વધારે બળ થકી લોહીનું પરીબ્રહમણ વધારવામાં સક્રિય રહેશે, તો તમારી રક્તવાહિનીઓ (blood vessels) પણ ટેવાતી જશે અને રક્તવાહિનીઓને ફરતા સ્નાયુઓમાં વધારો થશે. આના કારણે તમારી રક્તવાહિનીઓ (blood vessels) વધારે સજ્જડ કે સખત બનતી જશે, જેના કારણે લોહીના પરીબ્રહમણ માટે વધારે બળ જોઇશે, અને પરિણામે તમારા બ્લડ-પ્રેશરમાં સતત વધારો થશે. આ વિશ-ચક્રનું પરિણામ સામાન્ય રીતે હાયપરટેન્શન (hypertension) હોય છે.
અંતે આ વિશ-ચક્રની ભોગવાઈ તમારું હૃદય ભરશે, કારણકે આમ જોઈએ તો તે એક સામાન્ય પંપ જેવું યંત્ર છે. જે કારણો સર આપડે આપડી પાણીની ટાંકી નો પંપ અવારનવાર બદલતા હોઈએ છીએ, તેમ આપડું હૃદય પણ સરખા કારણોથી પીડાતું હોય છે. ઉપરાંત, વધારે બ્લડ પ્રેશરને કારણે તમારી રક્તવાહિનીઓ (blood vessels) પર પણ ઘસારો પહોચશે, અને તેમાં કોલેસ્ટ્રોલ (cholesterol) એકઠું થવાની શક્યતા વધશે. આનો મતલબ એ કે જો તમે હાયપરટેન્શન (hypertension) થી પીડાતા હો અને ખુબ તળેલું કે એના સમાન ખોરાક (high-fat diet) લેતા હો તો તમારી હદય રોગની અથવા હુમલાની (heart-attack) શક્યતા ખુબજ વધી જાય છે. સામાન્ય રીતે શરીર થી હૃદય જતી રક્તવાહિનીઓ (coronary blood vessels) સંકટ સમયે પહોળી થતી હોય છે, જેથી તમારા હૃદયના કોશોને પુરતું લોહી અને ઓક્સીજન મળતું રહે. પણ જો તમે આ રક્તવાહિનીઓને ઘસારો પહોચાડો છો, તો તે સંકોચિત રહે છે, અને ખુબ ગંભીર પરિણામો આપી શકે છે.
જયારે તમને કોઈ વિચાર આવે, કે કોઈ લાગણી અનુભવો, તો તમારા શરીરમાં કેટકેટલાય ફેરફારો થાય છે. તમારૂ સ્વાદુપિંડ (pancreas) તમે નામ પણ ના સાંભળ્યું હોય એવા હોર્મોનનો (hormones) સ્ત્રાવ કરશે. તમારું બરોળ (spleen) તમારા યકૃતને (liver) કોઈ સંદેશો મોકલશે. અને તમે અનુભવી શકશો કે તમારા ડાબા પગના અંગુઠામાં લોહી નો પ્રવાહ વધી રહ્યો છે. અને આ બધું દર્શાવે છે કે આપડે એક સામાજિક અને માનસિક પ્રાણી તરીકે આપડા શરીરમાં બસ વિચાર દ્વારા જ કેટલા બધા ફેરફાર કરી શકીએ છીએ.
તો જોઈએ કે આપડા શરીરમાં તણાવ ને કાબુમાં કરવા, અને સંતુલન જાળવવા માટે કઈ શારીરિક પ્રતિક્રિયાઓ મહત્વનો ભાગ ભજવે છે. સામાન્ય રીતે, મનુષ્યના શરીરમાં બે એવી પ્રણાલીઓ જવાબદાર છે. પહેલું છે, શરીરનું ચેતા તંત્ર (nervous system) જે મગજ દ્વારા શરીરનું સંતુલન જાળવે છે,અને બીજું છે શરીરની અંતહસ્ત્રવી પ્રણાલી (endocrine system) જે શરીરમાં હોર્મોનસ (hormones) દ્વારા સંદેશ-વાહન કરે છે અને તણાવ સામે પ્રતિક્રિયા દર્શાવે છે. અહિયાં મહત્વની વાત જાણવાની એ છે કે બાહ્ય તણાવની હાજરી માં આ બન્ને પ્રણાલીઓ કેવી રીતે પ્રતિક્રિયા આપે છે.
ચેતા તંત્ર નો ભાગ જે આપડી કાબુમાં નથી તેને સ્વસંચાલિત ચેતા તંત્ર (autonomic nervous system) કહેવાય છે. આ સ્વસંચાલિત ચેતા તંત્રના પણ બે ભાગ છે, જેમાં એક ભાગ (sympathetic nervous system) તણાવ સામે પ્રતિક્રિયા માટે ભાગ ભજવે છે, અને બીજો ભાગ (parasympathetic nervous system) સામાન્ય પરિસ્થિતિમાં (જેમ કે ઊંઘતી વખતે, અથવા કોઈ લગાનના જમણવારમાં જમતી વખતે) સંતુલન જાળવવા માટે જવાબદાર છે. જો તમે કોઈ એકસીડન્ટ (accident)માં ઘવાયા છો તો તમારૂ શરીર sympathetic nervous systemના કાબુ માં હશે, અને તે દરમ્યાન parasympathetic nervous system નિષ્ક્રિય બનશે.
આ જાણ્યા બાદ હવે એમ થાય કે આ સ્વસંચાલિત ચેતા તંત્રનું સંચાલન ખરેખર કરે છે કોણ? આ જવાબ માનવ વર્તન નો અભ્યાસ કરતા વૈજ્ઞાનિકોએ એક કાલ્પનિક ચિત્ર તરીકે દર્શાવ્યો છ, જેમાં મગજના ત્રણ કાર્ય શીલ ભાગ (triune brain) દર્શાવ્યા છે. આમાં મગજના કાર્ય પ્રમાણે ત્રણ ભાગ પાડવામાં આવ્યા છે.
પહેલો ભાગ છે હાયપોથેલામસ (hypothalamus) અને મગજ નો નીચલો દાંડી જેવો ભાગ જે શારીરિક નિયમન માટે જવાબદાર છે (જેમ કે, તમને ઠંડી લાગે તો શરીરના અંગો સાથે મગજ નો રસાયણિક વાર્તાલાપ થાય અને તમે ધ્રુજી ઉઠો જેના કારણે શરીર પોતાનું તાપમાન જાળવી શકે). મગજની બીજી પરતને લિમ્બિક સીસ્ટમ (limbic system) તરીકે ઓળખવામાં આવે છે જે વ્યક્તિની લાગણીયો, લાલચ, ક્રોધ વગરે માટે જવાબદાર છે. અને મગજનો બાહ્ય ભાગ કોરટેક્સ (cortex) તરીકે ઓળખાય છે, જે ચેતા તંત્રનો ઉત્ક્રાંતિની દ્રષ્ટીએ તાજેતરમાં વિકસિત થયેલો ભાગ છે, જે મનુષ્યના સિદ્ધાંતો, અમૂર્ત વિચારો (abstract thoughts), વિશેષ વિચાર પ્રક્રિયા, અને લાંબા ગાળાની યાદગીરી માટે જવાબદાર છે. માનવ મગજની આ વિશેષ રચના ને કારણે આપડે જો કોઈ રેફૂજી કેમ્પમાં હેરાન થતા બાળકો વિષે વિચારીએ, કે આપડા ટૂંકાતા જતા જીવન વિષે વિચારીએ, તો આપડે તે તણાવ સામે શારીરિક પ્રતિક્રિયા સક્રિય કરી શકીએ છીએ, પછી ભલે ને તે એકમાત્ર માનસિક વિચારજ કેમ ના હોય. મનુષ્યના મગજ ના બધાજ ભાગો માંથી આપડે સોથી વધારે કોરટેક્સ (cortex) વિષે આ શ્રેણી માં ચર્ચા કરશું.
હવે જોઈએ કે શરીરની અંતહસ્ત્રવી પ્રણાલી (endocrine system) આપડા શરીરમાં હોર્મોનસ (hormones) દ્વારા કેવી રીતે તણાવ સામે સંચાલનમાં ભાગ ભજવે છે. હોર્મોનસ (hormones) એટલે એવા રસાયણિક સંદેશો, જે આપડા ચેતા તંતુઓ દ્વારા અથવા બીજા કોશો દ્વારા શરીરમાં માહિતી રૂપે મોકલવામાં આવે છે. હોર્મોનસ (hormones) શરીરમાં બધેજ એકસરખી રીતે પ્રસરે/ફેલાય છે અને શરીરના બધાજ અંગો ને અસર કરવા માટે સક્ષમ છે. કોઈ તણાવની હાજરીમાં સો પ્રથમ એપીનેફ્રીન (epinephrine અથવા adrenaline) નો સ્ત્રાવ થાય છે. ત્યાર બાદ ગ્લુકો-કોર્ટીકોઈડ (glucocorticoids) નામના, સ્ટીરોઇડ (steroid) પ્રકારના વિવિધ હોર્મોનસ (hormones) નો સ્ત્રાવ જોવા મળે છે. અન્ય બીજા તણાવને લગતા હોર્મોનસ (hormones) નો સ્ત્રાવ પણ જોવા મળે છે અને આ બધાની અસર આપડે પછી વધારે ઊંડાણમાં સમજીશું. આના થી વિરોદુદ્ધ, તણાવની પરીસ્થીતમાં કેટલાક હોર્મોનસ (hormones) એવા પણ છે જેમના સ્ત્રાવ માં ઘટાડો થાય છે, જેમ કે ઇન્સુલીન (insulin) અને વિવિધ પ્રજનનને લગતા હોર્મોનસ (hormones).
એક ખાસ વાત નોધવા જેવી એ છે કે બધાજ વ્યક્તિઓ તનાવ સામે એકસરખી પ્રતિક્રિયા નથી આપતા. આ કારણસર ઘણા વૈજ્ઞાનિકો એવા વ્યક્તિઓ નું અવલોકન કરે છે જે સરળતા થી તણાવને કાબુમાં કરી શકે છે, અથવા તણાવ સામે એક તંદુરસ્ત પ્રતિક્રિયા બતાવે છે.
આ લખાણ વાંચનારા લોકોમાંથી ખૂબ જ ઓછા રક્તપિત્તથી પીડાતા હશે, બાળજન્મ દરમિયાન તેમની માતાને ગુમાવી હશે, અથવા તીવ્ર કુપોષણનો ભોગ બન્યા હશે. તે એટલા માટે છે કે મોટા ભાગે, આપણે કેટલાક સામાન્ય ચેપી રોગો, કુપોષણ અને જાહેર ગંદકીથી પીડાતા નથી. તેના બદલે, આપણે એક એટલું લાંબુ અને સ્વસ્થ જીવન જીવીએ છીએ, કે અંતે આપણે એવા રોગો (જેમ કે હૃદય રોગ, ડાયાબિટીસ અને કેન્સર) નો સામનો કરવો પડે છે જે ધીમી ગતિએ થતી શારીરિક હાની નું પરિણામ છે.
હકીકત માં, આ બીમાર પડવાની એકદમ અનુપમ/વિશેષ રીત છે. વિચારો કે જો કોઈ આદિમાનવ ૨૦,૦૦૦ વર્ષો પહેલા એન્થ્રેકસથી (anthrax) દુષિત માસનો આહાર કરે, તો આપણે અંદાજ લગાવી શકીએ કે તેની પાસે જીવવા માટે માત્ર ત્રણ દિવસ નો સમય બાકી છે. તેની સરખામણી માં, જો હાલમાં કોઈ વ્યક્તિ પોતાના આહાર માં ફેરફાર કરે અને નક્કી કરે કે રોજ ખુબ ઓછુ પાણી પીવવું, અને બસ તળેલું જ ખાવું, તો આપડે કોઈ જ અંદાજ લગાવી નથી શકતા કે તે વ્યક્તિ ૫૦ વર્ષની ઉમરે અવસાન પામશે, કે પછી ૮૫ની ઉમરે ભજન ગાતા હશે. શારીરિક જીવવિજ્ઞાનને લગતા વિવિધ પરિબળો આ કિસ્સામાં આપણને થોડી મદદ કરી શકે. જેમ કે, તે વ્યક્તિનું યકૃત (liver) કોલેસ્ટ્રોલ સામે કેટલું સક્ષમ છે? પણ કોઈ વ્યક્તિ ના કિસ્સામાં આપડે એવા પરિબળો પણ ધ્યાનમાં લેવા પડે જેને શારીરિક જીવવિજ્ઞાન સાથે કોઈ સીધો સંબંધ ના હોય. જેમ કે, તે વ્યક્તિની મનોસ્થિતિ કેવી છે? તેનું સામાજિક વર્તુળ શું છે? તે દરજ્જા ના કે પ્રતિષ્ટાના વ્યક્તિ સાથે સમાજ કેવો વયવહાર કરે છે? શું તે વ્યક્તિ અવગણના ના સમયે વધારે આહાર કરે છે? આ પ્રકાર ના નવીન (આપણી જાણકારી માટે નવીન) પરિબળો કોઈ વ્યક્તિની તંદુરસ્તી અથવા માંદગીનું પરિણામ નક્કી કરે છે. અને આ વાત વધારે મહત્વની બને છે જયારે વર્તમાન જીવનશૈલીથી લગતા રોગ, માનસિક તણાવ (stress) ના કારણે સર્જાય છે અથવા તો એક ગંભીર રૂપ પામે છે. આપણામાંથી મોટા ભાગના લોકો ને તેમના જીવનકાળ દરમ્યાન કોઈ પ્રકારના માનસિક તણાવથી લગતા રોગનો શિકાર બનવા નો લાહવો જરૂર મળશે.
તેમ છતાં, આપડે આવા પરિણામથી બચવાનો પ્રયત્ન જરૂર કરી શકીએ. કોઈ પણ જીવવિજ્ઞાન ભણતા વિદ્યાર્થીને પૂછો તો તે કહેશે કે આપનું શરીર સંતુલન (homeostasis) મેળવવા માટે સતત ક્ષણ-પ્રતિક્ષણ પ્રયત્નો કરતુ રહે છે. શારીરિક સંતુલન એક એવી આદર્શ પરિસ્થિતિ છે જયારે શરીર કોઈ ચોક્કસ તાપમાન (body temperature), બ્લડ-પ્રેશર (blood pressure), લોહીમાં શર્કરા નું પ્રમાણ (blood glucose level),વગરે ના એક તંદુરસ્ત સ્તરે રહે. આના થી વિરુદ્ધ, એક તણાવ (stress) એવી કોઈ પણ બાહ્ય વસ્તુ હોઈ શકે જે આ આદર્શ શારીરિક સંતુલનને વિક્ષેપ પહોચાડે. ઉદાહરણ તરીકે આપડે વિચારી/માની શકીએ કે કોઈ દીપડાનો શિકાર બનેલું હરણ તેનું આદર્શ શારીરિક સંતુલન ખોઈ બેઠું હશે. અથવા તો તે દીપડો જે ભૂખ્યો-થાક્યો શિકાર કરવા નીકળ્યો છે. આ બન્ને પ્રાણિયોમાં, તણાવ નો શારીરિક પ્રતિભાવ સક્રિય જોવા મળશે (જેમ કે, માનસિક ઉત્સેચકો નો સ્ત્રાવ થવો, બ્લડ-પ્રેશર વધવું, હૃદયના ધબકારા વધવા, શ્વાસ વધવો, ફેફસા વધુ સક્રિય થવા, વગરે.. ). તણાવ સામે નો આ શારીરિક પ્રતિભાવ (stress-response)સંતુલન જાળવવા નો પ્રયત્ન કરશે, ઉદારણ તરીકે – શરીરમાં રહેલી ઉર્જાનું વિતરણ બદલશે, જેથી કરીને સ્નાયુઓ વધારે ઝડપી પ્રતિક્રિયા કરી શકે, અને તે પ્રાણીના જીવિત રહેવાની શક્યતા વધશે. આ સમયે, લાંબી અને શારીરીક રીતે મોઘી પ્રક્રિયાઓ (જેમ કે, વૃદ્ધિ, પ્રજનન, પાચન, વગરે) પર રોક મુકાશે. કારણ કે, જો કોઈ પ્રાણી તેનો જીવ બચાવવા માટે દોડતું હોય, તો તેને પ્રજનન કે પાચનની જરૂરિયાત ગોણ લાગશે.
આ બધી વાર્તાના અંતે આપડી માનવજાત ની વાત. આપડી પાછળ કોઈ દીપડો પડે, તો આપડે પણ સમાન શારીરિક તણાવ અને તેનો પ્રતિભાવ દર્શાવીએ છીએ. પણ એક ગંભીર નોધ એ છે કે આપડી પાછળ કોઈ ના પડયું હોય તો પણ આપડે આ તણાવ અને તેનો પ્રતિભાવ દર્શાવવા માટે સક્ષમ છીએ. જો આ પ્રતિભાવ કોઈ વ્યાજબી કારણસર હોય તો તે એક બરોબર વાત છે. પણ જો કોઈ તણાવની ગેરહાજરીમાં પણ આપડે એક પ્રતિભાવ દર્શાવીએ, અને જો આપણે તે નિયમિતપણે કરીએ, તો તે એક ગંભીર રૂપ ધારણ કરે છે. ત્યારે આપડે બેચેની, ઉન્માદ અને ઉગ્રતા થી ભરેલી એક નવી જ દુનિયા માં પ્રવેશ કરીએ છીએ. કોઈ હરણને શહેરના ટ્રાફિકની, ઓફીસના કામની, અથવા તો ગ્લોબલ વોર્મીન્ગની ચિંતા નથી થતી. પણ જયારે આપણને આ ચિંતા થાય છે, ત્યારે આપણે પણ કોઈ જંગલમાં રહેતા પ્રાણીને જેમ એક તણાવનો પ્રતિભાવ દર્શાવીએ છીએ. અને જો આ તણાવ નિયમિતપણે આપણને સતાવે તો તે આપડી માંદગીનું કારણ બની શકે છે – કારણ કે આ શારીરિક પ્રતિભાવ માનસિક તણાવ સામે ઉત્ક્રાંતિ નથી પામ્યો. આ તકલીફ આપડે જાતે ઉભી કરી છે.
નિયમિતપણે શારીરિક ઉર્જાને જો સંગ્રહ કરતા અંગોથી વિરુધ દિશામાં (જેમ કે સ્નાયુઓમાં) વિતરિત કરવામાં આવે તો તે ડાયાબીટીસ જેવા રોગને આવકારી શકે છે. તેમ જ, નિયમિતપણે જો બ્લડ-પ્રેશર વધતું રહે, અથવા વૃદ્ધિ, પ્રજનન, કે પાચનમાં આંચ આવે, તો તે લાંબા ગળે માંદગીનું કારણ બની શકે છે. ટૂંકા ગાળાના તણાવ અને તેના પ્રતિભાવ થી વિરુદ્ધ લાંબા ગાળાના તણાવ ને કારણે શરીરની રોગ પ્રતિકારક શક્તિ નબળી પડે છે, જેના કારણે તે કોઈ વ્યક્તિને ચેપી રોગનું જોખમ આપી શકે છે. આ ઉપરાંત, નિયમિત તણાવને કારણે યાદશક્તિ, ડીપ્રેશન, અને બેચેની નું કારણ બને છે. એનો મતલબ કે, આપડે મનુષ્ય તરીકે એટલા ચતુર છીએ કે આપડે બસ આપડા વિચાર, લાગણીયો, અને યાદ થકી જ આપડી માંદગી ને આવકારી શકીએ છીએ.
ક્યારે કોઈ ગધેડા પાસે બેસો, અને એને અમદાવાદના ટ્રાફિક-જામ વિષે સમજાવો – એ નઈ સમજે, ને વિચારશે કે આ કોણ ગાંડો માણસ છે. પણ આપણને ખબર છે કે ટ્રાફિક-જામ કોને કહેવાય, અને આજ વાત માનસિક તણાવ અને માંદગીનો પાયો છે. આપડે કોઈ સામાન્ય રોજીંદા માનસિક તણાવ નો એ સ્તરનો પ્રતિભાવ આપ્યી છીએ, જાણે આપડે કોઈ જંગલના હરણ હોઈએ અને જીવ લેવા આપડી પાછળ દીપડો પડયો હોય. હકીકતમાં કોઈ આવા હરણ માટે આ શારીરિક પ્રતિભાવ યોગ્ય છે, અને એક ટૂંકા ગાળા માટેની વાત છે. એટલા માટે જ કોઈ હરણ કે દીપડા ને આ વિષયમાં આટલી સમજણ પુરતી છે.
પણ મનુષ્ય તરીકે, આપડે એક અલગ દુનિયા રચી છે. આપડે સતત કોઈ ને કોઈ વાત થી ચિંતિત હોઈએ છીએ. આપણને અડધી રાતે પણ એ ડર હોય છે કે આપણે કેન્સર થશે, કે મિટિંગ માં શું થશે, કે કાલે સવારે કરીયાણું લેવા કોણ જશે. અને આ કારણ સર કોઈ તણાવ કરતા તે તણાવનો આપડો વ્યક્તિગત પ્રતિસાદ વધારે જોખમી બની શકે છે. ખાસ કરીને ત્યારે જયારે તે પ્રતિસાદ નિયમિતપણે સક્રિય રહે. ઉપરાંત આપડે જો તણાવની ગેર હાજરીમાં પણ આ પ્રતિસાદ દર્શાવીએ તો તે વધારે જોખમી બની શકે છે.
આ પછી, તે જાણવાનું રહે કે શરીર ના વિવિધ અંગો (હૃદય, પેટ, મગજ, વગરે) કે પ્રક્રિયાઓ (ઊંઘ, યાદશક્તિ, રોગપ્રતીકારક શક્તિ, વગરે) તણાવ સામે પ્રતિક્રિયા માં કયો ભાગ ભજવે છે. અને આ તણાવ ટૂંકા ગાળા માટે કેમ યોગ્ય હશે, પણ લાંબા ગાળા માટે કોઈ વ્યક્તિની તંદુરસ્તીમાં ખલેલ પહોચાડી શકે છે. આપડે જાણીશું કે શારીરિક તણાવ ની માનસિક અસરકેવી રીતે થાય છે. ઉપરાંત વ્યક્તિગત વૈવિધ્ય ને કારણે કેમ કોઈ વ્યક્તિ તણાવ નો સામનો સરળતા થી કરી શકે છે, અને કેમ બીજા લોકો ને આ તણાવ સામે વધારે શ્રમ વેઠવો પડે છે. આ શ્રેણી ના અંતે કદાચ તમને માનસિક તણાવ પહોચી શકે છે, અને કદાચ તમે ડિપ્રેશનમાં સરી પડશો. પણ છેલ્લે ૨ એવા પ્રકરણ છે, જેમાં તણાવની આડઅસરો થી કેવી રીતે બચવું તેના વિષે વાત કરીશું. હજુ આશાવાદ માટેના ઘણા કારણો છે.
Migration is tough! The International committee for the Red Cross states that “… on their journey, migrants face multiple risks and high degree of vulnerability”, and adds “Thousands (of migrants) die or disappear along the way every year.” Similarly, a cancer cell faces challenges related to migration and the seemingly impossible task of survival during the process of metastasis, the spread of cancer through the body. Upon reaching such distant sites, cancer cells can seed and form secondary tumors called metastases. Needless to say, there are some factors that shape the success of these cancer cells before they even leave the tumor in the first place.
To read more of my latest article on @OncoBites about how cancer cells cope with the challenges they face during migration through our body and find ways to adapt and survive:
ઇંગ્લેન્ડના આરોગ્ય સચિવ, મેટ હેનકોકે સંસદમાં જણાવ્યું છે કે SARS-COV2 નો નવો પ્રકાર (નવી પ્રજાતિ નહી, કારણ – જીવ વિજ્ઞાનમાં પ્રકાર (variant) અને પ્રજાતિ (species) વચ્ચે ફેર છે) ઓળખવામાં આવ્યો છે. આ નવા પ્રકાર વિષે ના કેટલાક સામાન્ય પ્રશ્નોના જવાબો અહી નીચે..
હાલમાં આપણી પાસે SARS-COV2ના નવીન પ્રકાર વિષે શું માહિતી છે ?
નામ : VUI-202012/01 (“Variant Under Investigation” in December 2020) (ડિસેમ્બર 2020 માં પ્રથમ “વેરિયેન્ટ અન્ડર ઈન્વેસ્ટિગેશન”)
વિભિન્નતા : SARS-COV2 ના આ નવા પ્રકાર ને 17 ફેરફારો (કુલ 23 ફેરફાર માંથી 17 વાઇરસ ના પ્રોટીનમાં પરિવર્તન કરે છે અને બાકી ના 6 નથી કરતા) અથવા પરિવર્તનના સમૂહ દ્વારા વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યું છે. એક સૌથી નોંધપાત્ર એ સ્પાઇક પ્રોટીનમાં N501Y પરિવર્તન છે. આ સ્પાઇક પ્રોટીનનો ઉપયોગ વાયરસ માનવ ACE2 રીસેપ્ટરને બાંધવા માટે કરે છે.
શોધ : તેને કોવિડ -19 જેનોમિક્સ યુકે (COVID-19 Genomics UK (COG-UK) consortium) દ્વારા શોધવામાં આવ્યું હતું, જે UKની આસપાસ હકારાત્મક COVID-19 ના નમૂનાઓની આનુવંશિક અનુક્રમણિકા કરે છે. એપ્રિલ 2020 માં સ્થાપના થઈ ત્યારથી તેમણે ચેપગ્રસ્ત લોકોના 140000 વાયરસ જિનોમની અનુક્રમણિકા તૈયાર કરી છે. આ સંસ્થા વાયરસ ફેલાવોને દર, નવા પ્રકારની ઓળખ અને સાપ્તાહિક અહેવાલ પ્રકાશિત કરવા માટે જવાબદાર છે. ( https://www.cogconsortium.uk/data/ )
આ નવો પ્રકાર કેટલો જનસામાન્ય (common) છે? 13 ડિસેમ્બર સુધીમાં, UKમાં લગભગ 60 જુદા જુદા સ્માંથળો આ નવા પ્રકાર સાથેના 1108 કેસની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, જો કે સાચી સંખ્યા ઘણી વધારે હશે. આ કેસો મુખ્યત્વે ઇંગ્લેંડના દક્ષિણ પૂર્વમાં હતા, પરંતુ વેલ્સ અને સ્કોટલેન્ડ સહિતના આગળના ભાગથી તાજેતરના અહેવાલો પ્રાપ્ત થયા છે.
શું આ નવો પ્રકાર વધુ ઝડપથી ફેલાય છે ? મેટ હેનકોકે 14 ડિસેમ્બરના રોજ કહ્યું હતું કે પ્રારંભિક વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે SARS-COV2નો આ નવો પ્રકાર દક્ષિણપૂર્વ ઇંગ્લેન્ડના કેસમાં તાજેતરના વધારા સાથે “સંકળાયેલ હોઈ શકે છે”. જો કે, આ કહેવા જેવું નથી કે તે વધતા જતા સંક્રમણનું મૂળ કારણ છે. આ વાત બર્મિંગહામ યુનિવર્સિટીના માઇક્રોબાયલ જિનોમિક્સ અને બાયોઇન્ફોર્મેશનના પ્રોફેસર નિક લોમેને પણ જણાવી કે “correlation is not causation” = “આ નવા પ્રકારની શોધ અને વધતા જતા સંક્રમણ વચ્ચે એક સહસંબંધ છે, પરંતુ હજુ અમે કહી શકતા નથી કે તે કારક છે.” તેમ છતાં, લોમેને ઉમેર્યું કે “આ નવા પ્રકારના વાયરસની શોધ માં નોંધપાત્ર વૃદ્ધિ થઈ છે, તેથી જ આપણે ચિંતિત છીએ, અને તેને તાત્કાલિક તપાસની જરૂર છે.”
શું વાયરસના પરિવર્તનની અપેક્ષા રાખવામાં આવશે? પરિવર્તન તે જીવન નો નિયમ છે – માનવ કોશ પણ સત્તત (રોજ – પ્રત્યેક ક્ષણે) પરિવર્તન પામતા હોય છે. આ પ્રક્રિયા બધાજ જીવો માટે અનિવાર્ય છે. SARS-COV-2 એ આરએનએ વાયરસ (RNA-virus) છે, અને વાયરસની પ્રતિક્રિયા આપતાની સાથેજ તેનું કુદરતી રીતે પરિવર્તન થાય છે. ઘણા હજારો પરિવર્તન પહેલાથીજ થયા છે, પરંતુ ફક્ત ખૂબ જ ઓછી લઘુમતીના પર્વાર્તાનો મહત્વપૂર્ણ હોવાની સંભાવના રાખે છે અને વાયરસને પ્રશંસાત્મક રીતે બદલવા માટે સક્ષમ છે. સીઓજી-યુકે (COG-UK) કહે છે કે હાલમાં સ્પાઇક પ્રોટીનમાં લગભગ 4000 જેટલા વિભિન્ન પરિવર્તન થઇ ચુક્યા છે.
શું આ નવો પ્રકાર વધુ જોખમી છે? વૈજ્ઞાનિકોને હજી ખબર નથી. જે પરિવર્તન વાયરસને વધુ ચેપી બનાવે છે તે જરૂરી નથી કે તેઓ વાયરસને વધુ ખતરનાક પણ બનાવે. UKમાં પહેલાથી સંખ્યાબંધ નવા પ્રકારો શોધવામાં આવ્યા છે. ઉદાહરણ તરીકે, D614G-પ્રકાર દુનિયા માં સોથી વધારે ફેલાયેલ છે, અને UKમાં તે હવે સૌથી સામાન્ય પ્રકારનું સંક્રમણ છે, જો કે તે વધુ ગંભીર રોગનું પરિણામ નથી દર્શાવતું.
ઇંગ્લેન્ડની પોર્ટન ડાઉન ખાતેની પબ્લિક હેલ્થ પ્રયોગશાળા (Public Health England’s laboratory at Porton Down) હાલમાં નવા પ્રકારમાં રોગની તીવ્રતામાં વધારો અથવા ઘટાડો થાય છે તેવા કોઈ પુરાવા શોધવા માટે કાર્યરત છે.
શું રસી હજુ પણ કામ કરશે ?
SARS-COV2ના નવા પ્રકારના સ્પાઇક પ્રોટીનમાં પરિવર્તન મળેલ છે, જે ત્રણ અગ્રણી રસીઓને લક્ષ્યમાં છે. જો કે, રસી સ્પાઇક પ્રોટીનમાં ઘણા ભાગ સામે એન્ટિબોડીઝ (antibodies) ઉત્પન્ન કરે છે, તેથી કોઈ એક ફેરફાર રસીને ઓછી અસરકારક બનાવશે તેવી સંભાવના નથી. સમય જતાં, કુદરતી રીતે વધુ પરિવર્તન શક્ય છે, અને રસીમાં ફેરફાર કરવાની જરૂર પડી શકે છે. આવું મોસમી ફ્લૂ (Seasonal Influenza) સાથે થાય છે, જે દર વર્ષે પરિવર્તિત થાય છે, અને તે મુજબ રસીમાં કેરફાર કરવામાં આવે છે. SARS-CoV-2 વાયરસ ફલૂ વાયરસની જેમ ઝડપથી પરિવર્તિત થતો નથી, અને રસીઓ કે જે અત્યાર સુધી ટ્રાયલ્સમાં અસરકારક સાબિત થઈ છે, તે એવા પ્રકારો છે કે જે જરૂરી હોય તો સરળતાથી સુધારી શકાય છે.
COVID-19 વાયરસ એક નવો પ્રકાર જનસામાન્ય કઈ રીતે થઇ શકે ?
જો વાયરસની પોતાની સંક્રમણ કરવાની ક્ષમતામાં વધારો થયો છે તો – પણ આ માહિતી ની સાબિતી માટે વિવિધ પ્રયોગ કરવા જરૂરી બને છે (જે હાલ માં વૈજ્ઞાનિકો કરી રહ્યા છે), અને ઉપલબ્ધ રોગચાળા ના આંકડા દ્વારા આ વાત પુરવાર ના થઇ શકે એવો પ્રશ્ન છે (કારણકે તે આંકડા માર્યાદિત માહિતી છે – જેનો ઉપયોગ કોઈ જૈવિક પ્રક્રિયાની તપાસ માટે શક્ય નથી).
જો વાયરસનો કોઈ એક પ્રકાર એક ટૂંકા માટે-એક હદથી વધારે સંક્રમિત થઇ જાય (ઉદાહરણ તરીકે કોઈ અતિ-સંક્રમણ (super-spreader event) દરમ્યાન) તો તે બીજા પ્રકારો પર વર્ચસ્વ ધરાવી લે છે.. અને આ સમય પછી ભલે વાયરસના બીજા પ્રકાર કરતા તેના સંક્રમણની ક્ષમતા સરખી હોય, તો પણ તે પોતાના સ્થાપિત વર્ચસ્વ ને કારણે જનસામાન્ય થાય છે. આ પ્રક્રિયા ને જીવવિજ્ઞાનમાં Founder effect તરીકે સમજવામાં આવે છે.
Resistance is an innate or acquired response to external stimuli aimed to decrease adverse effect and promote individual survival. Resistance is an important survival mechanism, and allows an organism to adapt and evolve against evolutionary pressures. However, in the field of disease and pathology, the survival of causative agents of infection and cancer can be promoted by resistance. Therefore, resistance functions as an opponent in the case of therapeutics, because it allows the target to escape and evolve against the treatment. A primary resistance towards external factors is derived from germ-line phenotypic expression, and is termed as innate. Whereas, a secondary resistance develops during the course of exposure and adaptation towards the external factors, and therefore is termed as adaptive. These concepts are applicable in understanding the mechanisms by which tumor cells exhibit resistance against immune responses. Tumor cells exhibit both innate and adaptive mechanisms through which they can overcome the host immune response and cumulate in cancer establishment. A brief diversity of mechanisms is discussed below through which tumor cells can impede a myriad regulations imposed by the immune system during cancer initiation and development.
Innate/primary mechanisms of tumors to evade immune response
Primary resistance has a characteristic feature of immediate response against external pressure. These innate mechanisms are constitutively present and exhibit faster kinetics of resistance by tumors against immune responses. Following are some well studied mechanisms exhibited by individual tumor cells, or mechanisms that arise from a complex interaction between tumor-cells, stromal-cells, extracellular matrix (ECM) and secreted factors in the tumor-microenvironment.
Mechanisms exhibited by individual tumor cells: Tumor cells are generated via accumulation of random mutations in the presence of various stimuli. Many of these mutations are silent and do not prove to benefit tumor cells in terms of survival, however, certain mutations in immunomodulatory proteins can aid in being detected or killed by immune cells.
To avoid detection by immune system, some tumor cells mimic a normal cell phenotype. For example, tumor cells downregulate secretion of danger-associated molecular patterns (DAMP) and stress signals to avoid activation of local immune cells. In some cases, tumor cells have also been observed to maintain an optimal level of HLA-1 expression to escape being detected by NK-cell. When detected by T-cells or NK-cells, tumor cells can avoid extracellular cell-death pathways like FAS-mediated apoptosis due to a downregulation or mutations in surface receptors related to these pathways.
Another way of escaping tumor cytolysis is by expression of regulatory checkpoint surface molecules by tumor cells to inactivate the immune effector function. For example, tumor cells were found to express do-not-eat me signals (CD24, CD47) that suppress macrophage mediated phagocytosis by activation of signal-regulatory protein alpha (SIRP-a). Moreover, tumor cells express checkpoint ligands PDL1 and CTLA4 that inhibit T-cell mediated cell death. Here PDL1 is a negative checkpoint inhibitor of T-cell activity that binds to PD-1 of CD28 family of receptors on T-cell surface. PDL1 expression on tumor cells engages T-cells targeting tumor associated antigens and impairs the effector response by reducing their proliferative function. Inversely, PDL1 binding to PD-1 receptors on regulatory T cells reduces the frequency of Treg apoptosis, thus contributing in promoting anti-inflammatory responses. Clinical studies have shown an improvement in patient survival when monoclonal antibodies like durvalumab, pembrolizumab, atezolizumab and avelumab, targeting the PD1-PDL1 axis were used as therapeutics.
In the context of oncogenic virus induced cancers there is more diversity in escape mechanisms where these viruses either exploit existing pathways or the activity of viral proteins for immune-suppression. For example, Epstein-Barr virus (EBV) encodes for IL-10 homolog that prevents T-cell activity and promotes tumor growth. EBV also inhibits expression of adhesion molecules (like LFA-3 and ICAM-1), thus preventing adhesion of lymphocytes to infected cells and promotes tumor escape. Whereas in human papillomavirus (HPV) related cervical cancers, active immune evasion of HPV is mediated intracellularly by altered gene expression (IFN and cGAS-STING) and disturbed protein functions (TLRs), and extracellularly by interfering with immune cell networks from antigen presenting cells to effector T cells.
Immune evasion by individual tumor cells via exploiting various mechanisms. (A) Expression of MHC-I by tumor cells allows escape from detection by NK-cells. (B) Downregulation of positive co-stimulatory molecules, and expression of checkpoint inhibitors like PDL1 by tumor cells lead to T-cell inactivation. (C) Tumor cells can escape from FAS-L mediated cell death due to mutation (Δ) in FAS-receptor expressed by tumor cells. (D) Tumor cells prevent phagocytosis by macrophages via expression of do-not-eat-me-signals like CD47. (E) Tumor cells downregulate expression of various innate immune receptors of TLR family, and cell adhesion molecules like ICAM-I to prevent immune cell attachment. (Image created in Biorender)
Mechanisms exhibited by tumor-microenvironment (tumor cells, stromal cells, ECM, soluble factors): The cancer-immune cycle develops in the very surrounding of a local microenvironment that consists of non-tumor and non-immune players. Such a tumor-microenvironment is made up of stromal cells contributing in the tumor volume, epithelial cells regulating vasculature, the extracellular matrix making up the structure and scaffold of solid tumors and a plethora of soluble factors containing but not limited to cytokines, hormones, extracellular vesicles, and growth factors. Therefore, there is an interplay between the tumor-microenvironment and tumor cells that gives rise to various mechanisms discussed below that can promote tumor immune escape.
Tumor cells exploit metabolic pathways to create a microenvironment that is antagonistic to effector immune cells. For example, it has been shown that tumor cells participate in Warburg effect, where they exhibit an increased uptake for extracellular glucose. This leads to glucose deprivation in the microenvironment where resident immune cells fail to compete and convert to a resting and non-effector phenotype. Moreover, anaerobic glycolysis of glucose produces a large amount of lactate that is secreted in the extracellular area by tumor cells. Such an acidic environment proves to be antagonistic for the function of effector T-cells, but not regulatory T-cells (Tregs) and myeloid derived suppressor cells (MDSC).
Chronic inflammation in the tumor microenvironment induces constitutive activation and presence of reactive species released by macrophages and neutrophils to induce tumor cell death. However, tumor cells can inhibit or scavenge these extracellular reactive species by secretion of catalase and superoxide dismutase to maintain tolerogenic environment. Simultaneously, these reactive species contribute in providing genomic stress that promotes accumulation of mutations in surviving tumor cells, resulting in tumor evolution. In another set of circumstances, tumor cells can promote wound healing phenotype of myeloid derived cells and render them anti-inflammatory via secretion of various angiogenic stimuli like VEGF. In the context of secreted signals, tumor cells produce anti-inflammatory cytokines like IL-10 and TGF-b to promote proliferation of regulatory immune cells like MDSC and Tregs in the microenvironment. Additionally, this promotes the differentiation of naive immune cells to develop and exert a regulatory phenotype. Eg: PBMC derived monocyte differentiate to MDSC in presence of IL-4 or IL-10 secreted by tumors.
Recent elucidation of extracellular vesicle mediated cell-to-cell communication has shed some light on how tumor cells can exploit this to educate other cells present in the microenvironment. Various studies have shown that tumor cell-derived vesicles contain micro-RNA and regulatory proteins that change the behavior and function of the recipient cell. For example, tumor cells secrete vesicles containing surface-PDL1 that prevents the proliferation of effector T cells. Moreover, these tumor-derived vesicles have been found to secrete pro-tumoral non-coding RNA fragments that can educate stromal cells to change their metabolic state or to secrete anti-inflammatory factors in the microenvironment.
Tumor immune escape via microenvironment related mechanisms. (A) Tumor cells undergo Warburg effect in hypoxia to utilize glucose and produce lactate, which turns the microenvironment pH acidic thereby inhibiting function of effector T-cells. (B) Reactive oxygen species can promote DNA damage to cause mutations that can promote tumor evolution. (C) Tumor associated macrophages are anti-inflammatory and cause suppression of effector T-cells. (D) Tumor derived extracellular vesicles can contain regulatory proteins like PDL1 on their surfaces along with micro-RNAs that function as anti-inflammatory agents. (Image created in Biorender)
Adaptive/secondary mechanisms of tumor to escape immune response
As we have learnt in previous chapters, cancers evolve through repetitive process of clonal expansion, genetic diversification and clonal selection amidst a dynamic microenvironment. Immune responses can eradicate susceptible clones but it can also unintentionally provide a selective pressure for the expansion of resistant variants. Accordingly, such secondary resistance against anti-tumor immunity is generated via somatic changes that evolve during immune response. This is a well studied example of arms-race between the tumor and immune system, where the dynamic cancer-immune cycle simultaneously evolves for both a better anti-tumor response and novel immune escape mechanisms for tumor survival. These adaptive mechanisms are delayed in terms of onset due to the time required for evolution but are nevertheless long-term due to selection of the most resistant mechanisms in time.
Clonal selection in cancer: The early immune responses against tumor initiation and progression lead to a phenomena called ‘Immunoediting’ where inherently immunogenic tumor cells are eliminated. Later, less-immunogenic tumor cells survive and rec-colonize the tumor. Such phenomena can result from point mutations that may not be immunogenic (Eg: mutations in RAS proteins) but can be tumorigenic. Moreover, complete loss of tumor suppressor proteins like TP53, also fails to generate tumor associated antigens. Such tumor cells accumulate mutations due to existing sub-optimal DNA damage repair system, which allows them to evolve for non-immunogenic antigens. Tumor cells can also participate in ‘antigen masking’, where antigens are hidden from the immune system via post-translational modifications like glycosylation or sialyation.
Tolerization of tumor antigens in the absence of co-stimulation: Failure of tumor cells and antigen presenting cells to express right levels of MHC-1/2 and co-stimulatory signals can impede the activation T-cell specific responses. Therefore, even in the presence of proper tumor associated or tumor derived antigens, the respective reactive T-cells may not be stimulated for effector functions. Here the tolerogenic tumor microenvironment plays an important role in regulating the activation state of primary antigen presenting cells like dendritic cells. Additionally, anti-inflammatory signals produced by tumor resident myeloid cells prevent the clonal expansion of the epitope-specific T-cells and thus aid in immune evasion.
Immunoediting assists in tumor evolution and selection of less-immunogenic clones. Here inherently immunogenic tumor cells are eliminated via antigen-specific immune responses. Later, less-immunogenic tumor cells survive and rec-colonize the tumor. This leads to an immune driven selection of tumor cells resulting into a resistant cancer. (Image created in Biorender)
Key Terms
Resistance: the ability of an organism to resist harmful influences (such as disease, toxic agents, or infection)
innate: applies to qualities or characteristics that are part of one’s inner essential nature
adaptive: qualities or characteristics that arise as a result of adaptation and evolution to external influences
evolutionary pressure: The effect of external influences on an organism in course of time. Any change in the environment that encourages particular mutations to succeed. For example, antibiotic use kills susceptible bacteria and allows microorganisms with resistant genes to survive and proliferate.
extracellular matrix (ECM): Non-living material secreted by cells that fills spaces between the cells in a tissue, protecting them and helping to hold them together. The extracellular matrix may be semifluid or rigidly solid and hard as in bone. It is composed mainly of protein and includes collagens, elastin, reticulin, glycoproteins, proteoglycans, fibronectin, laminins and osteopontin.
danger-associated molecular patterns (DAMPS): Molecular signals that activate immune response by acting as an indicator of unhealthy cells in the local environment.
HLA-1: The class 1 of major histocompatibility antigens in humans, involved in presentation of intracellular antigens.
HLA-2: The class 2 of major histocompatibility antigens in humans, involved in presentation of extracellular derived antigens.
Fas-mediated apoptosis: A pathway for programmed-cell death or apoptosis mediated from extracellular signals, in this case via FAS-ligand.
Do-not eat me signal (CD24, CD47): Surface proteins expressed on cells that inhibit macrophage mediated phagocytosis.
Checkpoint regulators (CTLA4, PDL1): Surface proteins expressed by target cells to inhibit T-cell mediated cytotoxic effects.
Epstein-Barr virus (EBV): DNA virus of herpes family that infects B cells and epithelial cells, and is a causative agent of various malignancies.
Human papillomavirus (HPV): DNA virus from the papillomaviridae family, and a major causative agent of cervical cancers.
Interferon (IFN): Cytokines that are secreted upon viral infection, and ‘interfere’ in viral replication in neighboring cells via inducing a diverse immune responses.
cell adhesion molecules (LFA-3, ICAM-1): Surface proteins that are involved in binding with other cells or with the extracellular matrix (ECM).
tumor-microenvironment: The tumor microenvironment (TME) is the environment around a tumor, including the surrounding blood vessels, immune cells, fibroblasts, signaling molecules and the extracellular matrix (ECM).
regulatory T-cells (Tregs): These suppressor T cells modulate the immune system, maintain tolerance to self-antigens, and prevent autoimmune disease via downregulation of induction and proliferation of effector T cells.
myeloid derived suppressor cells (MDSCs): These are a heterogenous group of immune cells of myeloid origin from bone marrow stem cells and possess strong immunosuppressive activities rather than immunostimulatory properties.
chronic inflammation: Chronic inflammation is the result of release of pro-inflammatory cytokines from immune-related cells and the constitutive activation of the innate immune system.
vascular endothelial growth factor (VEGF): It is a signal protein that stimulates the formation of blood vessels.
extracellular vesicles: Extracellular vesicles (EVs) are non-replicating lipid bilayer particles that are naturally released from a cell. Vesicles of endogenous origins are termed exosomes, while membrane originating vesicles are called microvesicles.
microRNA: It is a small non-coding RNA molecule (~ 22 nucleotides), that functions in RNA silencing and post-transcriptional regulation of gene expression.
immunoediting: It describes the relation between the tumor cells and the immune system and functions as a dynamic process that consists of immunosurveillance and tumor progression. It is made up of three phases: elimination of immunogenic tumor cells, equilibrium between immune surveillance and tumor eradication, and escape of low-immunogenic tumor cells.
antigen masking: The phenomena where antigens are hidden from the immune system and made less-immunogenic via post-translational modifications like glycosylation or sialiation.
tolerance: Immune tolerance is a state of unresponsiveness of the immune system to substances or tissue that have the capacity to elicit an immune response in a given organism.
Welcome! If we look down to the floor, we can visualize the evolutionary tree of this spike protein, and the various branches indicate the subtle but important mutations DNA in the protein along the way.
For example let’s look closely at this spike protein coming from a Coronavirus that can infect bats. Recent studies have shown that it is very similar to the neighboring spike protein (on right) originating from the SARS-COV2 virus causing the pandemic.
There are few critical differences between these spike proteins, for example you can see them highlighted in colors and it is these changes that allow the Coronavirus to successfully infect humans. These modifications or adaptations in the spike protein are very crucial. An enzyme called Furin can recognize these sites and activate the spike protein for a better attachment to the human cells. This attachment is possible via binding of the spike protein to the human ACE-2 receptor.
Recent studies from the scientific community have demonstrated that blocking spike protein-mediated attachment (eg: via antibodies) can be a successful strategy to prevent infection and also strengthen the immune response of patients against the Coronavirus.
1/7 How subtle changes in the COV-spike protein may have a huge impact on zoonosis? 🤔Is it easier to understand if you get to interact with the proteins? Then this may be interesting for you. Experimenting in @tiltbrush at #cellspace with @dsgoodsell. 😃 pic.twitter.com/JH8dbJnFWc
Darshak Bhatt 